Με αφορμή την σχετικά πρόσφατη νομοθετημένη (ΚΥΑ 29-07-2017, ΦΕΚ 2248) μετακίνηση της κάνναβης (και της ρητίνης της) από τον Πίνακα Α’ των «Ναρκωτικών» στον Πίνακα Β’ (την αποδοχή δηλαδή ουσιαστικά ότι πρόκειται για φαρμακευτική ουσία με θεραπευτικά οφέλη και όχι απλώς για μία ψυχοτρόπο ουσία με επικίνδυνες για την υγεία συνέπειες), υπάρχει έντονο ενδιαφέρον τόσο από την πλευρά των ασθενών, όσο και από εκείνη των κλινικών γιατρών για τις εφαρμογές της στην πρόληψη, αντιμετώπιση ή και θεραπεία πολλών νοσημάτων.

Ταυτόχρονα, υπάρχει μεγάλη δραστηριότητα από εταιρίες που διαθέτουν σχετικά προϊόντα στην αγορά, αλλά και σύγχυση ανάμεσα στις περιγραφές που αφορούν την αναλυτική σύσταση των δραστικών ουσιών που περιέχονται σε αυτά. Παράλληλα, αναζωπυρώνεται το θέμα της χρήσης του φυτού στη βιομηχανία, με την παραγωγή κλωστικής ίνας, λιπασμάτων, βιοκαύσιμου κ. ά. Έτσι, συχνά υπάρχει δυσχέρεια στη διάκριση ανάμεσα σε έννοιες όπως «βιομηχανική», «κλωστική» και «φαρμακευτική» κάνναβη, έννοιες που θα γίνει προσπάθεια να αποσαφηνισθούν στη συνέχεια.

[Της Χρυσούλας Καραναστάση, Αναισθησιολόγου, DEAA Υπεύθυνη του Κέντρου Πόνου και Παρηγορικής Φροντίδας, Νοσοκομείου Ε. Ντυνάν]

Βιομηχανική, κλωστική και φαρμακευτική κάνναβη: Πώς διαφοροποιούνται μεταξύ τους και ποια έχει θέση στο φαρμακείο;

Στην Βοτανική, η αναφορά στα φυτά γίνεται περιγράφοντάς τα με το όνομα της οικογένειας, και στη συνέχεια του γένους και του είδους τους, γραμμένα στα λατινικά με πλάγιους χαρακτήρες. Πρόκειται δηλαδή στη συγκεκριμένη περίπτωση για το είδος Cannabis sativa, της οικογένειας Cannabacae. Ακολουθεί το γράμμα «L», που αποτελεί αναφορά στον Κάρολο Λινναίο «νονό» της σύγχρονης ταξινόμησης – ονοματολογίας των φυτών, με κανονική γραφή. Ο Λινναίος (Carl von Lineé ή Linnaeus) το 1737 ταξινομεί το είδος Cannabis sativa L στο γένος Cannabis που περιλαμβάνει ένα μοναδικό είδος, την C. sativa. Αγνοεί όμως την ύπαρξη φυτών που είναι γηγενή στην Ασία και την Αφρική, ενώ αυτό που περιγράφει, είναι το είδος που χρησιμοποιείται στην Ευρώπη για την παραγωγή κλωστικής ίνας.

Ο Jean – Baptiste Lamarck, το 1811 περιγράφει το είδος Cannabis indica, ενώ οι Janischevsky και Small το 1875 το είδος Cannabis ruderalis. Η διαφοροποίηση αφορά κυρίως το μέγεθος και το σχήμα του ενήλικου φυτού, του άνθους, τη δομή του φύλλου, καθώς και την περιεκτικότητα σε ψυχοδραστικά συστατικά. Στα χρόνια που ακολούθησαν, έχουν περιγραφεί πολλά ακόμα υποείδη του ίδιου είδους, ωστόσο οι συστηματικοί δεν έχουν ακόμα συμφωνήσει για το αν μιλάμε για ένα είδος με πολλά υποείδη ή πολλά διαφορετικά είδη. Ο διαχωρισμός σε είδη, σημαίνει ότι «μέλη που ανήκουν στο ίδιο (είδος) δεν είναι αναπαραγωγικά απομονωμένοι και όταν πολλαπλασιάζονται μεταξύ τους δίδουν γόνιμους απογόνους, ενώ ανήκουν σε διαφορετικά (είδη) εάν οι απόγονοί τους δεν μπορούν να αναπαραχθούν, δηλαδή έχουν αναπτυχθεί μετασυζευκτικοί απομονωτικοί μηχανισμοί».

Τόσο η φυσική αναπαραγωγή του φυτού, όσο και η ελεγχόμενη καλλιέργειά του, έχουν σαν συνέπεια τη δημιουργία των καλούμενων cultivars, όρος που προέρχεται από σύντμηση των λέξεων cultivation variants (καλλιεργούμενες ποικιλίες). Η επικρατούσα άποψη είναι πως η Cannabis sativa L αποτελεί ένα είδος, με κυριότερα υποείδη τα Cannabis sativa subsp sativa, Cannabis sativa subsp indica και Cannabis sativa subsp ruderalis.

Αλλά η διαμάχη συνεχίζεται, ανάμεσα στο ποια φυτά αποτελούν την καλούμενη «κλωστική» κάνναβη, ποια την «φαρμακευτική» και ποια την «ψυχοτρόπο». Στην πραγματικότητα, όλο το φυτό μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παραγωγή κανναβινοειδών, σπόρων, κλωστικών ινών, βιοκαύσιμου και λιπάσματος.

Τα κανναβινοειδή που χρησιμοποιούνται για τις φαρμακευτικές τους ιδιότητες, λαμβάνονται από το στέλεχος του φυτού που περιέχει το άνθος – αυτό αποτελεί περίπου το 30% του συνολικού μεγέθους του. Το υπόλοιπο φυτό, είναι αυτό που χρησιμοποιείται στη βιομηχανία για την παραγωγή των κλωστικών ινών και των υπόλοιπων μη φαρμακευτικών προϊόντων. Έτσι, θα μπορούσε να πει κανείς, ότι η βιομηχανική, η κλωστική και η φαρμακευτική κάνναβη είναι διαφορετικά μέρη του ίδιου ακριβώς φυτού, ανεξάρτητα από το είδος (ή υποείδος) από το οποίο προέρχονται.

Όπως αναφέρθηκε και νωρίτερα, η βιομηχανία, αλλά και η ίδια η φύση, με τη συνεχή διασταύρωση των φυτών ανά τους αιώνες, έχουν δημιουργήσει πληθώρα ποικιλιών και υβριδίων (ή φυτικών τύπων), με φαινότυπους/ιδιότητες που εξυπηρετούν τις εκάστοτε ανάγκες. Από χημικής άποψης, τα φυτά κατατάσσονται ανάλογα με την περιεκτικότητά τους στα φυτοκανναβινοειδή Δ⁹-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ⁹–THC) και κανναβιδιόλη (CBD). Προκύπτουν έτσι τρία κύρια chemovars, όρος που προέρχεται από τη σύντμηση των λέξεων chemotype variants (χημειότυποι). Τυπικά αυτά είναι:

• Chemovar I: υψηλή περιεκτικότητα σε Δ⁹–THC
• Chemovar II: ίση αναλογία Δ⁹–THC και CBD
• Chemovar III: υψηλή περιεκτικότητα σε CBD

Στην πράξη τα περισσότερα είδη δεν ταξινομούνται με ακρίβεια στις κατηγορίες αυτές, ενώ το ίδιο φυτό, ανάλογα με τις συνθήκες καλλιέργειάς του (άρδρευση, θερμοκρασία, ηλιοφάνεια), τον τρόπο ξήρανσης του άνθους, το χρόνο που μεσολαβεί από τη συγκομιδή ως την χημική επεξεργασία του, τη μέθοδο επεξεργασίας κλπ, μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα στελέχη και προϊόντα με διαφορετική σύσταση. Έτσι, ο εκλαϊκευμένος διαχωρισμός ανάμεσα στο hemp και τη marijuana, φαίνεται να έχει μικρή ή αμελητέα επιστημονική υπόσταση.

Επίσης, δεν φαίνεται να υπάρχει τεκμηριωμένη σχέση ανάμεσα στο κλινικό αποτέλεσμα που προκύπτει όταν χρησιμοποιούνται εκχυλίσματα που προέρχονται από το (υπο)είδος sativa σε σχέση με το (υπο)είδος indica (όπως θα εξηγηθεί στη συνέχεια, η κατασταλτική ή ευφορική δράση οφείλονται κυρίως στην αναλογία των διαφόρων τερπενοειδών). Απαντάται ακόμα η λέξη «χασίς» (hashish) η οποία αναφέρεται στη ρητίνη που λαμβάνεται με επεξεργασία του εκχυλίσματος από το φυτό.

Τι εννοούμε λοιπόν στην πράξη; Για τη νομολογία, ως hemp στις περισσότερες χώρες της Ευρωπαϊκής Ένωσης (και τον Καναδά) είναι το φυτό με περιεκτικότητα σε THC < 0,3%. Στην Ελλάδα και την Ιταλία, το ποσοστό είναι <0,2%. Το 2013 στην Ευρώπη είχαν εγκριθεί 51 hemp cultivars για εμπορική χρήση. Αντίθετα με την περιεκτικότητα των φυτών σε Δ⁹–THC η περιεκτικότητά τους σε CBD είναι σχετικά σταθερή και συνήθως χαμηλή (<2,3%).

Το φυτό της κάνναβης όμως, εκτός από την Δ⁹–THC και τη CBD, περιέχει κυριολεκτικά εκατοντάδες ακόμα ουσίες, πολλές ήδη γνωστές και με ευρεία εφαρμογή σε πολλά θεραπευτικά πεδία. Έτσι, στο φυτό ανευρίσκονται:

1. Περισσότερα από 105 (φυτο)κανναβινοειδή (παράγονται μόνο μετά την ανθοφορία του φυτού), μεταξύ των οποίων: Δ⁹–THC (Δ⁹ τετραϋδροκανναβινόλη), CBD: κανναβιδιόλη (μη ψυχοτρόπος; – τουλάχιστον επτά διαφορετικά ανάλογά της στο φυτό), CBC: κανναβιχρωμίνη, CBG: κανναβιγερόλη, CBN: κανναβινόλη, CBΕ: κανναβιελσοΐνη, CBL: κανναβικυκλόλη, CBT: κανναβιτριόλη.
2. Κανναβιβαρίνες: τα ανάλογα που έχουν μία πλευρική προπυλική αλυσίδα. Διακρίνονται από το γράμμα V στο τέλος (THCV, CBDV κλπ).
3. Στο φυτό ανευρίσκονται επίσης τα οξέα των ανωτέρω ενώσεων, που διακρίνονται από το γράμμα Α στο τέλος (THCA, CBDA κλπ). Η θέρμανση (όπως το κάπνισμα) δίδει τις απλές ενώσεις μέσω αποκαρβοξυλίωσης.
4. Τερπένια ή τερπενοειδή: > 140 στο φυτό, χωρίς να βρίσκονται αποκλειστικά σε αυτό. Προσδίδουν στα άνθη τη χαρακτηριστική τους μυρωδιά, ενώ συμβάλουν στις φαρμακολογικές δράσεις, χωρίς να προκαλούν ψυχοτρόπα φαινόμενα. Περιλαμβάνουν ουσίες (γνωστές για τις θεραπευτικές τους ιδιότητες) όπως:
   • Μυρκένιο: έχει ηρεμιστική δράση, περιέχεται επίσης στη δάφνη, το υλάνγκ υλάνγκ, το θυμάρι.
   • D– λιμονένιο: έχει ήπια διεγερτική δράση, ανευρίσκεται επίσης στα εσπεριδοειδή.
   • Λιναλοόλη: η καταπραϋντική ουσία που υπάρχει στη λεβάντα, την καννέλα, το τριαντάφυλλο και τη σημύδα.
   • α- και β- πινένιο: ουσία που περιέχει το πεύκο και άλλα κωνοφόρα, καθώς και το φασκόμηλο, και φαίνεται πως βελτιώνει τη διαύγεια και τη διάθεση.
   • α- τερπινολένιο: υπάρχει στο κάρδαμο και τη μαντζουράνα.
   • Ευκαλυπτόλη: απαντάται και στον ευκάλυπτο.
5. Φλαβονοειδή: ουσίες που ευοδώνουν τη δράση των κανναβινοειδών, ενδεχομένως περιορίζοντας τις ανεπιθύμητες ενέργειές τους.

Το ενδιαφέρον για τις φαρμακευτικές χρήσεις της κάνναβης αναζωπυρώθηκε τη δεκαετία του ‘60 με την απομόνωση των δύο κύριων δραστικών συστατικών της, της Δ⁹–THC και της CBD. Η φαρμακοβιομηχανία, αφενός για να απλοποιηθεί η αξιοποίηση των δραστικών συστατικών και αφετέρου για να μπορεί να τιτλοποιηθεί ευκολότερα η χρήση τους, οδηγήθηκε στη σύνθεση ανάλογων των κανναβινοειδών, τα οποία σύντομα βρήκαν το δρόμο τους στην αγορά.

Ένας ακόμα λόγος για την παραγωγή συνθετικών κανναβινοειδών ήταν η ανάγκη να παρακαμφθούν τα πολλά νομικά και ηθικά ζητήματα που συνδέονται με τη φαρμακευτική χρήση της κάνναβης. Το πρώτο συνθετικό ανάλογο της Δ⁹–THC η ναμπιλόνη (Cesametä) κυκλοφόρησε με ένδειξη την αντιμετώπιση της ανορεξίας, της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από χημειοθεραπεία, καθώς και της ναυτίας και καχεξίας που συνοδεύει το σύνδρομο HIV/AIDS και τη θεραπεία του.

Σύντομα ακολούθησε η σύνθεση της ντροναμπιλόνης (Marinolä). Δυστυχώς τα αποτελέσματα από την κλινική χρήση τους δεν ήταν τόσο ενθαρρυντικά όσο αναμένονταν. Είναι πιθανό η απομόνωση των δύο κύριων δραστικών συστατικών να στερεί μέρος του θεραπευτικού οφέλους που παρατηρείται με τη χρήση προϊόντων εκχύλισης από το φυτό, ίσως λόγω της απουσίας τερπενοειδών και φλαβονοειδών στα συνθετικά σκευάσματα ή εξαιτίας της απουσίας της κανναβιδιόλης.

Στο σημείο αυτό, είναι χρήσιμο να εξηγηθούν ορισμένοι όροι. Έτσι:

1. Κανναβινοειδές: είναι κάθε ουσία που συνδέεται και αλληλεπιδρά με τους ειδικούς υποδοχείς.
2. Ενδοκανναβινοειδές: είναι κάθε ουσία που παράγεται ενδογενώς και συνδέεται και αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς των κανναβινοειδών. Τα κυριότερα είναι η ανανδαμίδη (αιθανολαμίδιο του αραχιδονικού οξέος, AEA) και η 2-αραχιδονυλογλυκερόλη (2-AG).
3. Φυτοκανναβινοειδές: είναι κάθε κανναβινοειδές που εμπεριέχεται στα φυτά της Cannabis sativa L (βλ. ανωτέρω).
4. Συνθετικό κανναβινοειδές: είναι κάθε χημική ένωση που παρασκευάζεται εργαστηριακά, περιγράφεται με συγκεκριμένο χημικό τύπο και συνδέεται και αλληλεπιδρά με τους υποδοχείς των κανναβινοειδών. Σήμερα ο όρος χρησιμοποιείται για να περιγράψει πολλές ενώσεις που δομικά δεν έχουν σχέση με τα φυτο- ή τα ενδοκανναβινοειδή, αλλά έχουν την ικανότητα να συνδέονται με αυτούς τους υποδοχείς (K2, spice, spike, κ. ά.). Πρόσφατες δημοσιεύσεις συνδέουν τη χρήση τους με την εμφάνιση πολλών φαινομένων τοξικότητας.
5. Κανναβινοειδές σύστημα: είναι το σύνολο των υποδοχέων, των ενδο-, φυτο- και συνθετικών κανναβινοειδών, καθώς και των ενζύμων που τα αποδομούν.
6. Υποδοχείς κανναβινοειδών: υπάρχουν τουλάχιστον δύο, οι CB1 και οι CB2. Ανήκουν στους συνδεδεμένους με την πρωτεΐνη G (GPCRs). Οι CB1 δρούν αναστέλλοντας την αδενυλική κυκλάση. Βρίσκονται σε μεγάλη συγκέντρωση στον εγκέφαλο, το νωτιαίο μυελό, τον υποθάλαμο, καθώς και σε μη νευρικούς ιστούς (μύες, ήπαρ, λίπος). Οι CB2 απαντώνται κυρίως στο περιφερικό ανοσοποιητικό σύστημα (σπλήνα, αμυγδαλές), ασκώντας ανοσορυθμιστική και αντιφλεγμονώδη δράση μέσω επίδρασης στην απελευθέρωση κυτοκινών.

Ο ρόλος του ενδοκανναβινοειδούς συστήματος είναι η παραγωγή των ενδογενών κανναβινοειδών κατ΄ επίκληση, με σκοπό τη ρύθμιση της ομοιόστασης στον εγκέφαλο και στο ανοσοποιητικό σύστημα, με αποτέλεσμα τη διαχείριση της απελευθέρωσης νευροδιαβιβαστών και την τροποποίηση της φλεγμονής.

Τα φυτοκανναβινοειδή, εξαιτίας της διαφορετικής δομής τους, δεν αποδομούνται από τα ένζυμα που αποδομούν τα ενδογενή κανναβινοειδή, με αποτέλεσμα να παραμένουν για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα στον ανθρώπινο οργανισμό. Τα πιο μελετημένα δραστικά συστατικά της κάνναβης είναι οι:

1. Δ⁹-τετραϋδροκανναβινόλη (Δ⁹–THC ή THC): Αλληλεπιδρά και με τους δύο υποδοχείς, ενώ παρουσιάζει ψυχοτρόπο δράση. Στις φαρμακευτικές της ιδιότητες περιλαμβάνονται η αντιφλεγμονώδης, αναλγητική, αντιμικροβιακή και νευροπροστατευτική δράση. Επίσης είναι διεγερτικό της όρεξης, ενώ έχει δράση κατά της ναυτίας και αντιεμετική, και μειώνει την ένταση των μυϊκών σπασμών. Φαίνεται πως συμβάλλει στην απόπτωση, ιδίως των καρκινικών κυττάρων. Σκευάσματα που την περιέχουν, μόνη ή σε συνδυασμό με την κανναβιδιόλη, αναμένεται να κυκλοφορήσουν στη χώρα μας σύντομα, με άδεια κυκλοφορίας φαρμάκου και συνοδευτική ειδική (δίγραμμη κόκκινη) συνταγή.
2. Κανναβιδιόλη (CBD): Αλληλεπιδρά με τον υποδοχέα CB2, χωρίς να συνδέεται με αυτόν αλλά μάλλον προκαλώντας αλλοστερική τροποποίησή του. Παρουσιάζει ψυχοτρόπο δράση του τύπου της αγχόλυσης, αλλά δεν επηρεάζει τις ανώτερες φλοιώδεις λειτουργίες (psychoactive vs intoxicating). Στις ιδιότητές της περιλαμβάνονται η αναστολή της ανάπτυξης των καρκινικών κυττάρων, και ενδεχομένως ο περιορισμός της ικανότητάς τους να δίνουν μεταστάσεις, ο έλεγχος των σπασμών και των κρίσεων ορισμένων τύπων επιληψίας και η αγχόλυση. Σκευάσματα που την περιέχουν κυκλοφορούν στη χώρα μας ως «αρτύματα». Διατίθενται ελεύθερα στο εμπόριο, καθώς η κανναβιδιόλη δεν περιλαμβάνεται στη λίστα των ναρκωτικών ουσιών (Νόμος 3459/2006 – ΦΕΚ Α’/103/25.5.2006) και δεν περιέχει την ελεγχόμενη ουσία τετραϋδροκανναβινόλη (Δ⁹–THC) σε ποσοστό άνω του νόμιμου 0,2% (Νόμος 4139/2013 (ΦΕΚ 74/τ. Α’/20-03-2013).

Σήμερα υπάρχουν διαθέσιμα στο εμπόριο φυσικά εκχυλίσματα των φυτικών κανναβινοειδών, μεμονωμένα ή σε συνδυασμό, καθώς και των οξέων τους, με πλέον διαδεδομένες τις ναμπιξιμόλες (συνδυασμός Δ⁹–THC και CBD σε ίση αναλογία), συνδυασμοί που περιέχουν διαφορετικές συγκεντρώσεις τερπενοειδών, καθώς και συνθετικά σκευάσματα.

Χορηγούνται (συνήθως ως θεραπεία δ’ γραμμής ή ως συμπληρωματική –add on– αγωγή) σε περιπτώσεις με ισχυρές ενδείξεις για το κλινικό τους όφελος, όπως ο μη ελεγχόμενος καρκινικός ή μη ελεγχόμενος νευροπαθητικός πόνος, η ναυτία και ο έμετος λόγω χημειοθεραπείας, η καχεξία, η ανορεξία, η βελτίωση της ποιότητας ζωής των ασθενών που λαμβάνουν παρηγορική φροντίδα κ.ά.

Πιθανότατα στο άμεσο μέλλον να διευρυνθεί η χορήγηση σκευασμάτων κάνναβης με στόχο:

• Τον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων (ειδικά σε περιπτώσεις παιδικής επιληψίας),
• Τη βελτίωση της ποιότητας ζωής ατόμων με αυτισμό,
• Τη μείωση της συνταγογράφησης οπιοειδών.

Η καλλιέργεια του φυτού θα μπορεί να περιλαμβάνει την αξιοποίηση των ανθέων για την παραγωγή «φαρμακευτικής» κάνναβης, αλλά και την εκμετάλλευση του υπόλοιπου βλαστού για την παραγωγή «βιομηχανικών» προϊόντων, στα οποία ανήκει και η «κλωστική» κάνναβη.

Όσο η έρευνα συνεχίζεται, και εντείνεται με τη νομοθετική ρύθμιση των σχετικών θεμάτων, είναι πιθανό να έχουμε εγκυρότερες πληροφορίες για το ποιοι συνδυασμοί των διαφόρων κανναβινοειδών, αλλά και των υπολοίπων ουσιών που περιέχονται στο φυτό της κάνναβης, είναι περισσότερο αποτελεσματικοί ανάλογα με την ένδειξη χορήγησης – όπως ισχύει και για όλα τα φάρμακα. Η αξιοποίηση περιλαμβάνει όλο το φυτό, με διαχωρισμό των μερών που χρησιμοποιούνται φαρμακευτικά από εκείνα που χρησιμοποιούνται στους βιομηχανικούς τομείς.

Ενδεικτική βιβλιογραφία:

1. JA. Hartsel, J. Eades, B. Hickory, A. Makriyannis. Cannabis sativa and Hemp. In: Nutracuticals. Efficacy, safety and toxicity. Science Direct ed, 2016, pp 735-756
2. JM. McPartland, GW. Guy: Models of Cannabis Taxonomy, Cultural Bias, and Conflicts between Scientific and Vernacular Names. The Botanical Review 2017;83:4 pp 327–381
3. The Cannabis sativa versus Cannabis indica debate: an interview with Ethan Russo, MD. Cannabis and Cannabinoid Research 11:2016 pp 44-46
4. Ε. Τσαλίκη, Α. Καλύβας, Ε. Μαλούπα: ΕΛΓΟ «ΔΗΜΗΤΡΑ»: Οδηγός καλλιέργειας κλωστικής κάνναβης στην Ελλάδα (Cannabis sativa L.) Γενική Διεύθυνση Αγροτικής Έρευνας, Ινστιτούτο Γενετικής Βελτίωσης και Φυτογενετικών.